彌漫性膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system， CNS）最常見(jiàn)惡性原發(fā)性腫瘤，占所有 CNS 原發(fā)腫瘤的 30％，占所有 CNS原發(fā)惡性腫瘤的 80％。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是彌漫性膠質(zhì)瘤中惡性程度最高的腫瘤，約占所有彌漫性膠質(zhì)瘤的 60％，其中位總體生存期為 14～16 個(gè)月。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的占位性腫瘤，最常見(jiàn)于幕上區(qū)域
與其它腫瘤相比，膠質(zhì)瘤具有獨(dú)特的遺傳變異、表觀遺傳變化、生物學(xué)特征和免疫微環(huán)境，使得它們對(duì)傳統(tǒng)和新涌現(xiàn)的免疫療法均出現(xiàn)了抵抗性，因此在過(guò)去的近 20年里，膠質(zhì)瘤的預(yù)后改善非常有限。
個(gè)體化醫(yī)學(xué)旨在為個(gè)體患者量身定制治療方案，以最大限度地提高療效：許多基因組變異已被確定為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的潛在靶點(diǎn)
近年來(lái)，膠質(zhì)瘤分子病理學(xué)的快速發(fā)展，使得可依據(jù)不同類別膠質(zhì)瘤的分子遺傳學(xué)、生物學(xué)及臨床特征實(shí)施不同的治療方案和開(kāi)展各項(xiàng)臨床試驗(yàn)逐步成為現(xiàn)實(shí)。2016年出版的世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南（《WHO CNS 2016 指南》）依據(jù)異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變狀態(tài)、1p/19q 的共缺失狀態(tài)及 H3 K27M 突變等分子引入膠質(zhì)瘤的分類依據(jù)，膠質(zhì)瘤的分子病理學(xué)進(jìn)入了快速發(fā)展階段，也為改善膠質(zhì)瘤的臨床預(yù)后帶來(lái)了新的希望。
分子病理學(xué)重新定義膠質(zhì)瘤分類與分級(jí)
根據(jù)分子特征的相似性，《WHO CNS 2021指南》將彌漫性膠質(zhì)瘤分為 3 個(gè)不同的家族：成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤。
在成人型彌漫性膠質(zhì)瘤中，所有攜帶 IDH 突變和 1p/19q 非雜合性共缺失的膠質(zhì)瘤都被視為單一類型腫瘤，即星形細(xì)胞瘤，IDH 突變型。根據(jù)組織學(xué)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子2A/B（CDKN2A/B）純合性缺失狀態(tài)，這類腫瘤可以進(jìn)一步分為WHO2、3 和 4 級(jí)，這種分級(jí)方式目前也被各個(gè)臨床治療指南采用。
對(duì)于 IDH 野生型的膠質(zhì)瘤，除了考慮其組織學(xué)特征外，一些重要的分子標(biāo)記物如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因擴(kuò)增、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變以及整條染色體 7 的擴(kuò)增和整條染色體 10 的缺失（C7＋/C10－）與其診斷密切相關(guān)。一般情況下，發(fā)生在成年人的 IDH 野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤，如果存在微血管增生和（或）壞死，并且具備以下 3 個(gè)遺傳特征之一（TERT 啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、C7＋/C10－），應(yīng)被診斷為 IDH 野生型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。其余的 IDH 野生型膠質(zhì)瘤則需要根據(jù)兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤或兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的組織和分子特征進(jìn)行最終的整合診斷。
兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤通常具有絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的遺傳變異特征，例如BRAF p.V600E 突變、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1 改變、MYB 或 MYBL1 重排，或其他 MAPK 途徑的改變。根據(jù)這些特征，它們被分類為以下 4 種類型：彌漫性星形膠質(zhì)瘤，MYB－或 MYBL1－改變；血管中心性膠質(zhì)瘤；青壯年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤；彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，MAPK 途徑的其他變異。此外，DNA 甲基化譜的變化對(duì)于這些腫瘤的診斷也具有重要參考意義。
兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤包括以下 4 種類型：H3 K27 改變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤、H3G34突變的彌漫性半球膠質(zhì)瘤、H3 野生型和 IDH 野生型的彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，以及嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。
H3 K27 改變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤涉及丘腦、腦干和脊髓，通常發(fā)生于兒童中，成年人中較為罕見(jiàn)；該類型膠質(zhì)瘤的特征是在H3F3A 或 HIST1H3B/C 基因中的 K27M 突變以及其他變化，如 EZHIP 蛋白或 EGFR 突變的過(guò)度表達(dá)。研究表明，攜帶 H3 K27 改變的成年中線膠質(zhì)瘤具有與兒童患者不同的分子特征，包括有更高的比例發(fā)生于丘腦或脊髓，并且存活時(shí)間更長(zhǎng)。近期的研究表明，攜帶 MAPK 通路變異的 H3 K27 改變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤可能屬于一種新的亞型，但對(duì)于其預(yù)后是否優(yōu)于不攜帶 MAPK 通路變異的 H3 K27 改變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤的問(wèn)題在不同研究中存在爭(zhēng)議。
該類型膠質(zhì)瘤內(nèi)部具有高度異質(zhì)性，可以根據(jù)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFRA）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、MYCN 等關(guān)鍵基因的拷貝數(shù)變化，或者根據(jù) DNA 甲基化譜將其進(jìn)一步分為具有不同預(yù)后的受體酪氨酸激酶（RTK）1、RTK2 和 MYCN 三個(gè)亞型，其中 MYCN 亞型的預(yù)后最差，而 RTK1 亞型的預(yù)后相對(duì)較好。
嬰兒型半球膠質(zhì)瘤是一種發(fā)生于新生兒（通常＜4 歲）中的新型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，其特征是 ALK、ROS1、NTRK1/2/3 或 MET 基因的融合。
膠質(zhì)瘤分子標(biāo)記及其臨床意義
部分分子病理檢測(cè)意義
IDH1/2突變：IDH1/2基因編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)。IDH1/2突變會(huì)導(dǎo)致代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸（2-HG）的積累，進(jìn)而影響細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)狀態(tài)和基因表達(dá)調(diào)控。IDH1/2突變通常發(fā)生在低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（sGBM）中，而在原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（pGBM）中較為罕見(jiàn)。IDH1/2突變狀態(tài)是判斷膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)，IDH1/2突變型患者通常預(yù)后較好。
MGMT啟動(dòng)子甲基化：MGMT基因編碼的O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）參與DNA修復(fù)過(guò)程，特別是修復(fù)由烷化劑引起的DNA損傷。MGMT啟動(dòng)子甲基化可以導(dǎo)致基因沉默，從而降低MGMT蛋白的表達(dá)。在高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG）中，MGMT啟動(dòng)子甲基化與較好的化療和放療反應(yīng)相關(guān)，患者生存期較長(zhǎng)。因此，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)可以作為預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者對(duì)化療和放療敏感性的重要指標(biāo)。
MGMT啟動(dòng)子和基因表達(dá)的沉默作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多形性抑制MGMT修復(fù)的治療方法
1p/19q聯(lián)合性缺失：1p/19q聯(lián)合性缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征性分子標(biāo)記物，發(fā)生率為80%-90%。這種缺失與較好的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)。1p/19q聯(lián)合性缺失的檢測(cè)對(duì)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷和鑒別診斷具有重要意義，同時(shí)也可以為患者的治療策略提供參考。
TERT基因啟動(dòng)子突變：TERT基因啟動(dòng)子突變（C228T和C250T）常見(jiàn)于原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。這種突變能夠保持端粒的完整性，從而維持腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖能力。TERT基因啟動(dòng)子突變與IDH、1p/19q等其他分子病理標(biāo)志物聯(lián)合使用，可用于膠質(zhì)瘤的分子分型和預(yù)后判斷。
BRAF基因融合和突變：BRAF基因的融合和突變主要發(fā)生在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中。BRAF V600E突變是最常見(jiàn)的突變類型，通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。BRAF基因的異常改變可以作為低級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)志物，并且針對(duì)BRAF V600E突變的抑制劑（如維莫非尼）已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出一定的療效。
EGFR擴(kuò)增和突變：EGFR基因的擴(kuò)增和突變?cè)谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤中較為常見(jiàn)，發(fā)生率分別為50%-60%和25%左右。EGFR的過(guò)表達(dá)和異常激活會(huì)導(dǎo)致下游細(xì)胞增殖通路（如PI3K和MAPK）的過(guò)度激活，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。針對(duì)EGFR及其下游信號(hào)通路的靶向治療策略已經(jīng)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了探索。
H3-K27M突變：H3-K27M突變主要發(fā)生在兒童和年輕成人的中線部位膠質(zhì)瘤（如彌漫性中線膠質(zhì)瘤）中。這種突變與IDH、1p/19q等其他分子標(biāo)記物互斥存在，預(yù)示著患者的預(yù)后不佳。H3-K27M突變的發(fā)現(xiàn)促使了新的病理亞型（彌漫中線膠質(zhì)瘤H3K27M突變型）的定義，有助于提高診斷準(zhǔn)確性和指導(dǎo)治療策略。
膠質(zhì)瘤藥物及其試驗(yàn)靶點(diǎn)的機(jī)制途徑
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