胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）被稱為“癌中之王”，是一種發(fā)病及治療都極其復(fù)雜的消化道惡性腫瘤疾病，發(fā)病率也在逐年上升。其中胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adeno-carcinoma，PDAC）是胰腺癌中最主要的病理分型，占所有胰腺癌的90％。在中國，胰腺癌呈現(xiàn)“三高（發(fā)病率高、病死率高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高）三低（早期診斷率低、手術(shù)切除率低、5年生存率低）”的特點(diǎn)。相比其他惡性腫瘤，其治療效果差，生存率低，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多即為晚期或已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，即使接受了手術(shù)治療，患者5年生存率仍不超過20％。多項(xiàng)研究表明，胰腺癌基因突變的分子多樣性所導(dǎo)致的個(gè)體化等因素都是導(dǎo)致胰腺癌預(yù)后不佳的原因。
胰腺癌的靶向篩查策略
近年來，隨著高通量測序技術(shù)（NGS）的快速發(fā)展，基因檢測技術(shù)也逐漸開始應(yīng)用于臨床，成為惡性腫瘤的輔助檢查方式。以基因檢測為應(yīng)用基礎(chǔ)的分子診斷技術(shù)為胰腺癌的早期篩查和輔助診斷帶來了廣闊的應(yīng)用前景。
胰腺癌基因突變
胰腺癌是由基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，往往以高頻突變的KRAS（90%）、TP53（70%）、SMAD4（60%）、CDKN2A（60%）為主，同時(shí)可能具有大量的低頻突變基因，如BRCAI、ATM、ALBI等。高通量測序技術(shù)也可以顯示出有多種發(fā)生概率<20%的突變基因，包括KDM6A、RNF43 、RACI、ARIDIA、TGFBR2、BRAF、SMARCA4、MAP3K21、ACVRIB、ACVR2A、NRAS、ZMAT2 和FAMI33A 等基因突變，對于胰腺癌而言，突變基因個(gè)數(shù)越多，患者預(yù)后就會更差。
PDAC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因的詳細(xì)相互作用
KRAS突變
PDAC的主要遺傳事件是 KRAS 癌基因的激活點(diǎn)突變（>90%），KRAS 蛋白被永久激活，從而維持腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化、侵襲和生存等過程。胰腺癌早期大多就已發(fā)生突變，突變可導(dǎo)致 Ras 蛋白活性受損，并且可以阻止 GTPase 激活蛋白將活性狀態(tài)的 GTP 轉(zhuǎn)化為非活性狀態(tài)的 GDP 的這一過程，使Ras 蛋白處于持續(xù)活化狀態(tài)，從而使下游通路也保持持續(xù)激活狀態(tài)，最終導(dǎo)致胰腺細(xì)胞不斷增殖而發(fā)生癌變。
TP53突變
TP53是抑癌基因中被較早發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子，也是在癌癥中常見突變的抑癌基因之一，通過激活靶點(diǎn)基因?qū)?DNA 損傷產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，在胰腺癌中發(fā)揮著抑制腫瘤增殖、侵襲、遷移等重要作用。一項(xiàng)研究表明，鋅指基質(zhì)蛋白1可以通過 SIRT3/p53 信號通路在胰腺導(dǎo)管腺癌中發(fā)揮抑癌作用，表明 P53 在胰腺癌抗癌機(jī)制中也充當(dāng)著重要角色。有70%的PDAC患者 TP53 會發(fā)生突變，大多數(shù)改變也是與KRAS 突變同時(shí)發(fā)生的錯(cuò)義突變。
SMAD4突變
SMAD4被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，在 60%的胰腺癌患者中會發(fā)生失活。SMAD4是通過細(xì)胞內(nèi)TGF-B信號通路來抑制腫瘤的生長，TGF-B信號通路涉及到上皮、腫瘤、免疫、成纖維等多種細(xì)胞組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，使得 TGF-B 同時(shí)具有腫瘤抑制和促進(jìn)的作用。TGF-B信號通路通過控制從細(xì)胞膜到細(xì)胞核的一系列由 SMAD4 蛋白介導(dǎo)的信號在胰腺癌進(jìn)展中發(fā)揮腫瘤抑制作用，包括細(xì)胞周期的停滯、分化、凋亡和遷移等過程。TGF-B 信號通路的抗增殖作用取決于 SMAD4 的活性，SMAD4 突變可導(dǎo)致 PDAC 的進(jìn)展加速。
CDKN2突變
CDKN2A是人體中的一種抑癌基因，是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclindependent kinase，CDK）的抑制劑，其作用是通過抑制細(xì)胞周期中的 CDK4/6 來抑制腫瘤的發(fā)展，CDKN2A 還可以通過其編碼的p14、p16 兩種蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，達(dá)到抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的目的，KRAS 基因則能夠誘導(dǎo) p16 的表達(dá)，因此，如果 KRAS 基因?qū)?p16 的誘導(dǎo)受到阻滯，則可能導(dǎo)致正常的細(xì)胞發(fā)生瘤性轉(zhuǎn)化以及癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，研究發(fā)現(xiàn) CDKN2A 甲基化在胰腺癌患者中的頻率增高，可能與胰腺癌患者更差的生存體驗(yàn)有關(guān)聯(lián)，CDKN2A 甲基化可能成為胰腺癌預(yù)后差的標(biāo)志
BRCA2突變
BRC2是腫瘤抑制基因，參與 DNA 雙鏈斷裂修復(fù)過程。BRCA 突變后，散發(fā)性胰腺癌的患病率估計(jì)為5.5%~21.6% ，而 BRCA2 突變使患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加 2.13~21.7倍。BRC2 突變通過影響 DNA 損傷反應(yīng)和同源重組，并且 BRCA2 突變也損害 DNA 修復(fù)，因此它被認(rèn)為是基因組不穩(wěn)定和 DNA 損傷修復(fù)缺陷的生物標(biāo)志物，在Ⅲ/Ⅳ期 BRCA2突變的胰腺癌晚期患者中，BRC42 突變預(yù)示著患者使用鉑類藥物能夠獲得更好的療效，從而可以獲得更長的生存時(shí)間，這可能與順鉑可以交聯(lián)并形成 DNA 加合物，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡級聯(lián)有關(guān)。
ATM突變
ATM是重要的抑癌基因，是 PDAC中最常發(fā)生突變的 DNA 損傷反應(yīng)基因，參與 DNA 損傷反應(yīng)修復(fù)，維護(hù)著 DNA 的完整性和穩(wěn)定性，ATM 突變可能是 PDAC 發(fā)病的高危因素，ATM 突變在家族遺傳性胰腺癌中扮演著重要角色，并與腫瘤分化程度、浸潤、生存期較差有著密切關(guān)系。
小結(jié)：
胰腺癌是多種種系或獲得性基因突變所導(dǎo)致的惡性疾病，然而每種基因突變的機(jī)制及致癌原理又各不相同，這成為胰腺癌分子多樣性、表現(xiàn)出異質(zhì)性的根本原因，也是迄今為止系統(tǒng)治療效果不佳的主要原因之一。而基因檢測恰好具有檢測基因范圍廣、敏感性高等特點(diǎn)，可以對胰腺癌的基因改變做出更加詳細(xì)的分析。因此，進(jìn)行個(gè)體基因檢測、采用更精確的檢查技術(shù)顯得尤為重要，可能會成為胰腺癌更優(yōu)治療方案選擇的理論依據(jù)，進(jìn)而指導(dǎo)個(gè)體化的系統(tǒng)治療。
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