尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是一種起源于尿路上皮的惡性腫瘤，主要包括膀胱癌和發(fā)生在腎盂和輸尿管的上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）。根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度，膀胱癌可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer， NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。
UC具有高度的異質(zhì)性，不同患者對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后存在明顯的個(gè)體差異。這使得基于病理學(xué)類型和分期的治療方法難以滿足所有患者的需求。因此，迫切需要新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，以實(shí)現(xiàn)UC的精準(zhǔn)診治。
基于分子生物學(xué)的尿路上皮癌分型
癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）計(jì)劃是一個(gè)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的項(xiàng)目，旨在通過大規(guī)?；蚪M測(cè)序和綜合分析，全面了解癌癥的遺傳基礎(chǔ)。在膀胱癌的研究中，TCGA團(tuán)隊(duì)通過對(duì)大量腫瘤樣本的基因表達(dá)譜、miRNA測(cè)序和蛋白質(zhì)表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，提出了MIBC的分子分型。
TCGA分型不僅提供了對(duì)膀胱癌分子機(jī)制的深入理解，還為臨床治療決策提供了重要依據(jù)。不同分子亞型的膀胱癌對(duì)化療、靶向治療和免疫治療的反應(yīng)不同，因此可以根據(jù)分型結(jié)果制定個(gè)性化的治療方案，提高治療效果和患者的生存率。
MIBC的TCGA分型
根據(jù)2014年的研究，TCGA將MIBC分為四種分子亞型：ClusterⅠ、ClusterⅡ、ClusterⅢ和ClusterⅣ。2017年，TCGA研究團(tuán)隊(duì)在原有基礎(chǔ)上，通過對(duì)412例MIBC的RNA測(cè)序結(jié)果進(jìn)行分析，進(jìn)一步提出了五種分子分型：管腔乳頭型、管腔浸潤(rùn)型、單純管腔型、基底/鱗狀細(xì)胞型和神經(jīng)元型。這些分型與2014年的分型存在重疊，并且細(xì)化了對(duì)腫瘤生物學(xué)特性的描述。
管腔乳頭型：瘤組織形態(tài)呈乳頭狀，病理分期低，基因改變包括FGFR3高突變率、轉(zhuǎn)錄相關(guān)酸性卷曲蛋白3（TACC3）融合和/或擴(kuò)增、Hedgehog信號(hào)通路激活。此型腫瘤可能由NMIBC進(jìn)展而來，患者的預(yù)后較好，但對(duì)新輔助化療（NAC）敏感性較低。FGFR3靶向藥物治療對(duì)該型腫瘤患者具有一定的前景。
管腔浸潤(rùn)型：瘤組織高表達(dá)EMT標(biāo)志物、肌纖維母細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物和miR200家族，高表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）以及PD-L1。此型相當(dāng)于2014年分型中的ClusterⅡ型，患者的預(yù)后較差，對(duì)含鉑類藥物的化療廣泛抵抗，但對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的反應(yīng)性較好。
單純管腔型：瘤組織高表達(dá)尿路上皮分化特異性蛋白和傘細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物，提示腫瘤起源于尿路上皮傘細(xì)胞。此型患者的預(yù)后相對(duì)較好，但對(duì)NAC的敏感性較低。
基底/鱗狀細(xì)胞型：瘤組織高表達(dá)基底細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物，還表達(dá)與原位癌相關(guān)的標(biāo)志物，提示腫瘤是由基底細(xì)胞和原位癌進(jìn)展而來。此型高表達(dá)PD-L1和毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTL A4）等免疫標(biāo)志物，且有明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)?；?鱗狀細(xì)胞型腫瘤在女性中更為常見，預(yù)后較差，但對(duì)NAC敏感，針對(duì)EGFR靶向治療對(duì)該型腫瘤患者存在潛在的價(jià)值。
神經(jīng)元型：瘤組織具有較高的細(xì)胞增殖活性，高表達(dá)神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)基因，但不具備典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)學(xué)特征。通過mRNA測(cè)序或免疫組織化學(xué)技術(shù)（IHC）檢測(cè)神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)，可以識(shí)別此型腫瘤。神經(jīng)元型腫瘤患者的預(yù)后最差，但對(duì)含鉑類的化療和免疫檢查點(diǎn)阻斷治療有較好的反應(yīng)性。
UTUC的分子分型
有學(xué)者則根據(jù)TP53、MDM2、RAS和FGFR3的突變狀態(tài)，將 UTUC分為5種突變亞型，分別稱為高突變亞型、TP53/MDM2突變亞型、RAS突變亞型、FGFR3突變亞型和三陰性亞型。
高突變亞型被認(rèn)為與林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）中存在的錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）突變相關(guān)，TP53/MDM2基因突變是UTUC中最常見的類型之一，該亞型是最具侵襲性的表型，轉(zhuǎn)移率高，疾病特異性生存期最短，與較差的臨床病理學(xué)結(jié)局相關(guān)。
FGFR3突變體亞型患者往往處于早期階段，組織學(xué)分級(jí)較低，形態(tài)學(xué)上為乳頭狀腫瘤，疾病特異性生存率良好。
另一個(gè)主要亞型是RAS 突變亞型，其具有 RAS家族基因的熱點(diǎn)突變，診斷時(shí)的突變負(fù)荷最低，平均年齡最年輕，該亞型比FGFR3突變體更具侵襲性，預(yù)后中等，優(yōu)于TP53/MDM2突變體 和三陰性亞型。
與TP53/MDM2突變病例相比，三陰性亞型（無TP53/MDM2、FGFR3和RAS改變或高突變）患者預(yù)后更差。此外，TP53、TP53/MDM2突變和CCND1突變顯著增加了疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)GFR3突變則與之相反。
UC的遺傳易感性——Lynch綜合征
多項(xiàng)流行病學(xué)研究已經(jīng)確定了UC的家族性風(fēng)險(xiǎn)的增加。然而，迄今為止，唯一確定的與UC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的遺傳性癌癥綜合征是Lynch綜合征，它是由MMR相關(guān)基因MSH2、MSH6、MLH1、PMS2和EPCAM的失活突變引起的。
通過典型的MMR基因變異估計(jì)Lynch綜合征發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)
Lynch綜合征是一種常染色體顯性家族性癌癥綜合征，可導(dǎo)致結(jié)腸、子宮內(nèi)膜、卵巢、小腸、膽道、胃、胰腺、皮膚、腦部和泌尿生殖系統(tǒng)癌變的風(fēng)險(xiǎn)更高。Lynch綜合征患者發(fā)生尿路癌的累積風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)12%。研究發(fā)現(xiàn)MSI-H在UCB中不到1%，而在 UTUC 中卻達(dá)4%~9%。UTUC是LS中第三常見的惡性腫瘤，是 LS中最常見的泌尿系統(tǒng)癌癥
尿路上皮癌患者中種系變異的頻率和外顯率
此外，高M(jìn)SI與更高的腫瘤突變負(fù)荷和更好的臨床預(yù)后相關(guān)。雖然 LS和散發(fā)性 UTUC具有相似的突變譜，但LS-UTUC中常見突變基因突變頻率更高。LS相關(guān)的 UTUC患者通常更年輕，目前的歐洲指南建議60歲以下 UTUC患者常規(guī)進(jìn)行LS篩查。
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