急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是造血組織惡性克隆性疾病，是在多種致病因素打擊下的造血干/祖細胞遺傳學變異累積的結(jié)果（包括粒系、單核系、紅系、巨核系）。細胞和分子遺傳學異常是其致病基礎(chǔ)，同時也是影響其預(yù)后的重要因素。多項研究顯示，僅有55%的 AML 患者可檢出各種染色體異常：余下約40%~50%的 AML 患者染色體核型正常，需經(jīng)基因檢測進一步分層。
在 2017 年歐洲急性髓系白血病診療指南中也提出將基因突變與染色體異常相結(jié)合進行疾病的危險分層，從而更高效的指導(dǎo)疾病診斷、預(yù)后及治療方案的選擇。
AML的臨床特征及風險分層
AML的常見基因突變
常見的突變基因按功能可分為三類。
Ⅰ類：激酶通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子突變，為細胞增殖提供優(yōu)勢（如FLT3-ITD、C-KIT 等）；
Ⅱ類：轉(zhuǎn)錄因子突變導(dǎo)致細胞分化和凋亡異常（如 CEBPA、NPMI、WTI等）；
Ⅲ類：表現(xiàn)遺傳調(diào)控分子突變，導(dǎo)致多種基因表達調(diào)控異常（如TET2、DNMT3A、IDH 等）；其他如 ASXLI 基因等。
AML的分子機制、復(fù)發(fā)性基因突變和新興的靶向治療
隨著對AML發(fā)生、發(fā)展機制研究的深入及高通量測序等分子生物學診療技術(shù)的發(fā)展，該病的細胞遺傳學及分子生物學特點成為靶向治療選擇及預(yù)后判斷的重要依據(jù)。
AML最常見的基因改變包括FLT3、NPM1、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、RUNX1、NRAS和TP53等。自2010年以來，分子學數(shù)據(jù)也納入AML預(yù)后，逐漸使靶向治療納入初始治療和后續(xù)治療。且高通量測序技術(shù)的應(yīng)用促進了治療AML靶向新藥的開發(fā)，出現(xiàn)了許多針對特異性靶基因、信號通路等的小分子藥物，這大大提高了AML的藥物選擇范圍。
AML靶向藥物治療進展
DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑
去甲基化藥物（HMAs），第 1 代去甲基化藥物如地西他濱（DAC）和阿扎胞苷（AZA）不能治愈疾病，反應(yīng)有限，治療失敗后的預(yù)后較差，多于其他化療方案或靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。單藥DAC或AZA多用于急性髓系白血病的維持治療，可延長患者的生存，減少疾病進展。因此，出現(xiàn)了第2代去甲基化藥物瓜地西他濱（SGI-110），旨在克服DAC和 AZA 的不穩(wěn)定性，改善療效。
B細胞淋巴瘤因子2（BCL-2）抑制劑
維奈克拉（venetoclax，VEN）是一種口服的選擇性靶向BCL-2抑制劑，于2018年經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準用于 AML 的治療。之后，維奈克拉在AML治療中顯現(xiàn)的優(yōu)越療效使其成為AML研究熱點。維奈克拉可靶向特異性地結(jié)合于抗凋亡蛋白BCL-2的H3結(jié)構(gòu)域，從而解除BCL-2對促凋亡蛋白的抑制作用，促進白血病細胞凋亡。臨床上，VEN多聯(lián)合去甲基化藥物或標準化療方案治療急性髓系白血病，療效肯定，特別是不適合強化療的老年患者。
FLT3抑制劑
FLT3突變是急性髓系白血病中最常見的不良預(yù)后突變。第一代FLT3抑制劑包括米哚妥林、索拉非尼等。臨床研究資料顯示，索拉非尼聯(lián)合標準化療可使 AML的無事件生存期（EFS）較對照組延長，但5年生存期無差異。第 2代 FLT3抑制劑包括奎扎替尼、克拉尼布和吉瑞替尼，具有更高選擇性及更強的抑制作用。
目前，已有多種針對該靶點的小分子靶向藥物上市。2021年2月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準吉瑞替尼上市，用于治療攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)或難治性（耐藥）的AML成人患者。2023年7月，美國FDA批準奎扎替尼上市，用于治療FLT3-ITD突變的新診斷急性髓細胞白血?。ˋML）成人患者。
IDH抑制劑
IDH1 和 IDH2 突變在 AML 患者中分別占約 8% 和12%。IDH1突變幾乎只發(fā)生在R132，而IDH2涉及R140或R172處的改變。IDH通過抑制組蛋白去甲基化導(dǎo)致 DNA 超甲基化，腫瘤代謝產(chǎn)物 2-羥基戊二酸水平升高，阻礙造血干細胞的成熟分化。近年 IDH突變位點抑制劑單藥或與阿扎胞苷聯(lián)合應(yīng)用已在AML中顯示出療效。
恩西地平（enasidenib，Idhifa）是一種異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑，于2017年8月1日獲得美國FDA批準上市，成為第一個針對腫瘤代謝的抗癌藥物，主要用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病（AML）。
艾伏尼布（商品名：拓舒沃?）是中國首個獲批的針對異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變癌癥的強效口服靶向抑制劑。2018年7月20日FDA批準艾伏尼布用于伴有IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者的治療，并于2022年2月在中國獲批上市。
抗CD33單克隆抗體
吉妥珠單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一種偶聯(lián)卡奇霉素的靶向抗 CD33 單克隆抗體，于 2017 年 FDA 批準用于 CD33 陽性急性髓系白血病。早期臨床試驗雖然提示GO 聯(lián)合誘導(dǎo)化療會增加患者早期死亡風險而限制它的應(yīng)用。但隨著臨床研究的增多，薈萃分析發(fā)現(xiàn)GO聯(lián)合化療可以提高 AML 患者的 EFS、OS，特別是中低風險分組的患者。
Smoothened Inhibitor（SMO）抑制劑
Hedgehog（HH）信號通路的激活與白血病細胞的存活和耐藥相關(guān)。HH是一種分泌蛋白，通過與 PTCH受體結(jié)合激活 SMO，激活的 SMO 啟動 GLI（膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因）蛋白激活，并增加參與白血病細胞增殖的 HH 靶基因（BCL2、MYC 和 Cyclin-D1）。SMO 抑制劑通過與 SMO 結(jié)合抑制HH信號通路，從而抑制白血病細胞增殖，代表藥物為格拉吉布（glasdegib），目前 FDA 批準 glasdegib 與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用，用于75歲或以上的新診斷AML患者或者不適合標準化療方案患者。
參考文獻：
[1]馮秀娟，石靜云，吳濤，等. 急性髓系白血病基因突變研究進展.國際遺傳學雜志，2020，43（01） ： 52-52. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-4386.2020.01.009
[2]中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童血液腫瘤學組，中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組，中華醫(yī)學會兒科學分會腫瘤學組，等. 兒童急性髓系白血病診療專家共識（2024）.中華兒科雜志，2024，62（10） ： 909-919. DOI： 10.3760/cma.j.cn112140-20240722-00500
[3]陳琳，魏旭東，急性髓系白血病小分子靶向治療研究進展.白血病·淋巴瘤，2023，32（02） ： 82-85. DOI： 10.3760/cma.j.cn115356-20230104-00003
[4]王澤川，黃月琴，急性髓系白血病靶向藥物治療新進展.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2023，29（08） ： 1045-1048. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2023.08.003
[5]Zeisig BB， Kulasekararaj AG， Mufti GJ， So CW. SnapShot： Acute myeloid leukemia. Cancer Cell. 2012 Nov 13；22（5）：698-698.e1. doi： 10.1016/j.ccr.2012.10.017. PMID： 23153541.
