糖尿?。―iabetes）是一組多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病,與遺傳和自身免疫等因素有關(guān)。其特征是患者體內(nèi)的血糖升高。引起高血糖的原因包括胰島素分泌不足或受阻或者是胰島素的生物作用受到損傷導(dǎo)致其作用降低，或者這兩種情況同時發(fā)生。
糖尿病的危害甚大，體內(nèi)長期的高血糖狀態(tài)易導(dǎo)致患者體內(nèi)的組織損傷，特別是眼、腎、神經(jīng)性的慢性損害或功能障礙。迄今已成為繼心血管疾病和腫瘤之后第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。
糖尿病分型和治療現(xiàn)狀
糖尿病根據(jù)發(fā)病的機(jī)制不同被分成4種類型：1型、2型、特異型和妊娠糖尿病。其中2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)占糖尿病患者90%以上。T2DM 又稱為非胰島素依賴型糖尿病，是一種多基因遺傳性疾病，其發(fā)病率與民族、地域、飲食習(xí)慣、生活方式等因素相關(guān)。
近年來,全球T2DM 發(fā)病率迅速增長。目前,雖然包括胰島素、口服降糖藥物及胰島素增敏劑在內(nèi)的一線糖尿病藥物和療法可以使血糖水平降至正常,但很難完全控制高血糖及糾正因肥胖或糖脂代謝異常導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥。
隨著精準(zhǔn)醫(yī)療興起,針對基因組進(jìn)行個性化治療是未來醫(yī)療發(fā)展的主要方向?；驒z測可提高早期診斷率,判斷疾病活動度和嚴(yán)重程度,預(yù)測和評估疾病進(jìn)展和藥物療效,從而大大提高疾病的治療效果和安全性,降低藥物副作用,有效控制治療成本。
降糖藥副作用
糖尿病基因檢測，是指通過基因芯片等方法對細(xì)胞中的DNA 分子進(jìn)行檢測，并分析被檢測者所含糖尿病致病基因、疾病易感性基因等情況的一種技術(shù)。T2DM具有明顯的遺傳基礎(chǔ),所以相關(guān)的標(biāo)記基因和其他的易感性基因在疾病的診斷、治療和預(yù)后方面具有很大的意義。
2型糖尿病的診斷
據(jù)報道，至少有57個位于16個不同染色體上的基因和 136 個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）調(diào)節(jié)與胰島素分泌、抵抗、 信號傳導(dǎo)和 β 細(xì)胞功能障礙相關(guān)的途徑影響了T2DM 的發(fā)病機(jī)制。
來自全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,CWAS)的數(shù)據(jù)確定了與空腹血糖、胰島素分泌和敏感性相關(guān)的新基因,這些最近鑒定的基因包括電壓依賴性鉀離子通道基因鉀電壓門控通道Q樣亞家族成員1(voltage-gated potassium channel subfamily member 1,KCNQ1)、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(glucoki-nase regulatory protein,GCKR)、褪黑素受體基因 1B(melatonin receptor 1B,MTNRlB)和Kruppel樣因子14(Kruppel-like factor 14,KLF14)中的基因。
藥物基因組學(xué)指導(dǎo)T2DM科學(xué)用藥
T2DM的治療主要通過行為干預(yù)和藥物干預(yù)兩個方面,且尚無根治方法。目前,治療糖尿病的口服降糖藥主要有雙胍類、磺脲類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones,TzD)、氯茴苯酸和其他胰島素增敏劑。
不同種類降糖藥作用的不同部位和機(jī)制
藥物種類多樣，不合理的用藥,容易導(dǎo)致血糖控制不理想、病情反復(fù)、副作用多及存在并發(fā)癥等問題,同時也造成了藥物浪費。對T2DM 的藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptidelGLP-1)受體激動劑等口服降糖藥均與基因多態(tài)性相關(guān),通過基因檢測可明確患者的基因信息,針對基因?qū)Σ煌幬锏拿舾行约翱赡艹霈F(xiàn)的不良反應(yīng),制定個體治療方案,以提高療效,降低副作用。
二甲雙胍：
二甲雙胍是目前臨床應(yīng)用最廣泛的治療T2DM的一線藥物，具有療效強(qiáng)、成本低、低血糖風(fēng)險小等特點。二甲雙胍藥代動力學(xué)、組織攝取和清除率變異的遺傳決定因素已確定（SLC22A1、SLC22A2和SLC47A）。
SLC22A1基因突變與血漿中二甲雙胍和血糖水平相關(guān)。SLC22A1基因的多態(tài)性，如R61C（rs12208357）、G401S（rs34130495）、420del（rs72552763）和G465R（rs34059508）可導(dǎo)致二甲雙胍療效降低。
SLC22A2基因的某些單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致二甲雙胍通過腎臟排泄減少，血漿中濃度增加，可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。
SLC47A1的rs2289669 G>A 單核苷酸多態(tài)性與二甲雙胍藥物治療引起的低HbA1c水平相關(guān)。在SLC47A2常見G>A（rs12943590）多態(tài)性攜帶者的T2DM患者中，可以看到二甲雙胍的低血糖反應(yīng)。
磺脲類：
磺脲類藥物是治療T2DM的第二類常用藥物，可增加β細(xì)胞胰島素釋放，常用來代替二甲雙胍控制血糖。細(xì)胞色素P450 2C9（CYP2C9）、轉(zhuǎn)錄因子7樣2（TCF7L2）、IRS-1、CDK5調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1樣1（CDKAL1）、CDKN2A/2B、鉀電壓門控通道亞家族Q成員1（KCNQ1）基因決定了磺脲類藥物的療效。
CYP2C9在磺脲類藥物的攝取中起主要作用。
ABCC8基因的rs757110多態(tài)性在修飾ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白（磺脲受體/SUR-1）方面具有重要作用，與野生型純合子相比，該區(qū)域的雜合子和純合子患者的HbA1c下降更明顯。
KCNJ11基因第一外顯子的rs5219（E23K）多態(tài)性導(dǎo)致磺脲類藥物失效。
TCF7L參與WNT信號傳導(dǎo)，是β-catenin的受體，β-catenin是肝細(xì)胞分化起關(guān)鍵作用的連環(huán)蛋白。
IRS-1作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)適配蛋白在胰島素信號通路中起著重要作用，并協(xié)助葡萄糖轉(zhuǎn)運。
噻唑烷二酮類：
噻唑烷二酮類（也稱為“格列酮”或TZDs）是新一類治療T2DM的降糖藥。治療的分子機(jī)制是過度激活核受體過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR-γ。
PPAR-γ或脂聯(lián)素（ADIPOQ）多態(tài)性與TZDs應(yīng)答呈不穩(wěn)定相關(guān)性。在PPAR-γ基因Pro12Ala多態(tài)性的T2DM患者中，TZDs在降低血糖和HbA1c水平上有較大的優(yōu)勢。T2DM患者AQP2 rs296766和SLC12A rs12904216多態(tài)性中，TZDs可增加水腫風(fēng)險。
CYP2C8和SLCO1B1變異對TZDs藥效有較大影響，是TZDs藥代動力學(xué)中最重要的代謝基因。
GLP-1R激動劑：
GLP1R激動劑是一類新的降糖藥物，具有低血糖率、可減少自我血糖監(jiān)測、簡化給藥方案等優(yōu)點。GLP1R中具有一個低頻非同義變異A316T，該變異與空腹血糖濃度有關(guān)。與治療反應(yīng)相關(guān)的是，A316T處的降糖等位基因與預(yù)防冠心病相關(guān)。糖尿病風(fēng)險基因位點CTRB1/2附近rs7202877的遺傳變異與急性GLP1R激動劑輸注引起的胰島素分泌反應(yīng)差異相關(guān)。
SGLT-2抑制劑：
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT2）抑制劑是近年來被批準(zhǔn)用于治療T2DM的一類降血糖藥物。SGLT2抑制劑可減少腎小管葡萄糖重吸收，從而降低血液中的葡萄糖濃度。
UGT1A9基因編碼UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶是葡萄糖醛酸化途徑中的一種酶，可將激素、類固醇和藥物等親脂性分子轉(zhuǎn)化為可溶和可排泄的代謝物。某些SGLT-2抑制劑（如卡格列氟嗪）可被UGT酶葡糖醛酸化，因此編碼這些藥物代謝酶的基因多態(tài)性可能影響其反應(yīng)。
SLC5A2基因可編碼鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白家族成員。編碼蛋白是參與腎臟葡萄糖再攝取的主要協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白。SGLT2中的某些基因失活突變與家族性腎性糖尿病有關(guān)，其特征是腎小管對葡萄糖的重吸收顯著減少，導(dǎo)致腎葡萄糖排泄升高。
